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四川大学研究团队找到对抗超级细菌的武器

2019-08-14 09:38:48  来源:学术经纬

细菌感染,用点抗生素,似乎成了很多人的常规动作。然而,抗生素的滥用,再加上细菌出色的演化能力,原本可以被抗菌药杀死的一些致病菌如今产生了耐药性,成为几乎杀不死的“超级细菌”。由于缺乏有效的新药,超级细菌导致的感染很可能造成紧急的健康危机。

为对付超级细菌,一种主要策略是去微生物世界寻找新的抗菌药。而在最近发表于学术期刊《细胞研究》(Cell Research)的一篇论文中,四川大学宋旭教授领导的研究团队反求诸己,在人体内发现一组抗菌性蛋白可以有效抗击超级细菌,为应对多重耐药细菌的危机提供了一种潜在的新策略。

这种抗菌性蛋白就是凝血因子。凝血因子是血液中的一组蛋白质,参与血液凝固。当损伤导致流血,各种凝血因子被一步步激活,形成纤维蛋白丝,与血小板一起封闭伤口。如果缺乏某一种或某几种凝血因子,就会出现凝血障碍,例如,常见的遗传疾病血友病就是缺乏凝血因子VII或IX。

科学家们注意到,有凝血障碍的患者,往往容易罹患败血症、肺炎等细菌性疾病。这一联系让他们猜测,凝血因子或许不止在凝血过程中有重要作用,可能还同时有抗感染的作用。

▲凝血因子的凝血级联反应(图片来源:123RF)

▲凝血因子的凝血级联反应(图片来源:123RF)

在十几种凝血因子中,研究人员一开始意外地发现,凝血因子VII可以对抗大肠杆菌。大肠杆菌属于细菌中的革兰氏阴性菌。这类细菌很难对付,因为它们的细胞有一层内细胞膜、一层薄的细胞壁和一层外细胞膜组成的包膜,把药物挡在外面。

为了考察凝血因子能否对付更广泛的革兰氏阴性菌,研究人员开始深入研究其抗菌机理。他们发现,凝血因子VII,以及在结构上与之相似的因子IX和因子X,这三种蛋白都可以突破革兰氏阴性菌坚实的包膜!

“现有的许多抗菌物质靶向细胞代谢过程或细胞膜,而这三种凝血因子的作用方式不同,它们可以水解细菌外膜的主要成分脂多糖,失去脂多糖让革兰氏阴性菌难以存活。”作者解释。

 ▲本研究通讯作者宋旭教授(图片来源:四川大学生命科学学院官网)

▲本研究通讯作者宋旭教授(图片来源:四川大学生命科学学院官网)

研究团队进一步探索其中机理发现,凝血因子蛋白是通过其轻链组分在细菌上起效,重链组分则没有抗菌效果。

在实验室培养环境下,研究人员清晰地观察到,在加入凝血因子或其轻链组分后,细菌的细胞包膜先出现损伤,然后在4个小时内,整个细菌细胞几乎被完全破坏。

▲在培养的大肠杆菌中加入凝血因子VII轻链组分,细菌外膜组分受损,细胞被破坏(图片来源:参考资料[1])

▲在培养的大肠杆菌中加入凝血因子VII轻链组分,细菌外膜组分受损,细胞被破坏(图片来源:参考资料[1])

不仅是大肠杆菌,受检测的其他一些革兰氏阴性菌也都被“攻陷”,其中包括绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)和鲍曼不动杆菌(Acetinobacter baumannii)。这两种细菌都因为耐药性被世卫组织(WHO)列入对人类健康威胁最大的12种细菌。

接下来的动物实验更验证了凝血因子对抗超级细菌的有效性!研究人员给小鼠接种了大量耐药性绿脓杆菌或鲍曼不动杆菌,在注射高剂量凝血因子VII轻链后,小鼠得以全部存活;而注射生理盐水的对照组小鼠,在24小时后全部死于感染。

▲感染超级细菌后,输入凝血因子VII轻链可以起到保护作用,显著提高小鼠存活率(图片来源:参考资料[1])

▲感染超级细菌后,输入凝血因子VII轻链可以起到保护作用,显著提高小鼠存活率(图片来源:参考资料[1])

宋旭教授总结说:“目前已知没有任何一种抗菌物质是通过水解脂多糖起效的。明确以脂多糖水解为基础的抗菌机制和凝血因子的抗菌特点,结合以较低成本大规模生产这些凝血因子的能力,或许能提供性价比高的新策略,来对抗由耐药性革兰氏阴性菌引发的紧急公共卫生危机。”

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