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导致帕金森病的蛋白,本可以是个好人

2019-08-01 09:26:30  来源:学术经纬

帕金森病是一类影响广泛的疾病,它会导致患者大脑中神经元的死亡,从而使得大脑里多巴胺的水平发生下降,出现一系列相应的症状。遗憾的是,我们目前拥有的药物只能缓解患者的症状,无法逆转神经元的死亡。甚至关于帕金森病的原因,我们都还没有完全摸透。

本周,发表于Scientific Reports上的一项研究,为我们提供了新的思路。研究人员们发现,一类被普遍认为会杀死神经元,“导致”帕金森病的致病蛋白,实际功能居然能帮助神经元的生存。这个看似矛盾的发现,也引起了不少人的兴趣。

这种致病蛋白叫做“α-突触核蛋白”(α-synuclein)。它们会在神经元中发生积聚,形成叫做路易小体(Lewy bodies)的结构,且无法被细胞所降解破坏。目前的主流观点认为,这些路易小体在众多痴呆症(包括帕金森病)里扮演了重要作用。搞清它们的来龙去脉,就离搞清帕金森病的病因不远了。

▲在小鼠帕金森病模型的神经元中,α-突触核蛋白聚集成的路易小体(图片来源:Oregon Health & Science University)

▲在小鼠帕金森病模型的神经元中,α-突触核蛋白聚集成的路易小体(图片来源:Oregon Health & Science University)

在这项研究中,科学家们决定搞明白一个问题:在神经元中,α-突触核蛋白会出现在细胞核里。而在发病的神经元里,这些致病蛋白则会聚集在细胞核外的路易小体里。这究竟是为啥?

由于细胞核是DNA的所在地,他们首先猜想,这些蛋白可能与DNA的修复有关。果不其然,无论是在小鼠大脑,还是在人类细胞中,α-突触核蛋白都与负责DNA修复的一些元件有着共同的定位,支持了这一猜测。

 ▲α-突触核蛋白与不少负责DNA修复的元件有着共同的定位(图片来源:参考资料[1])

▲α-突触核蛋白与不少负责DNA修复的元件有着共同的定位(图片来源:参考资料[1])

随后,他们又在人类细胞中移除了α-突触核蛋白,并观察到这些细胞里出现了更多的DNA“双链断裂”,表明DNA修复受到了影响。无独有偶,在小鼠大脑中,这一现象也得到了重复:敲除α-突触核蛋白的小鼠,大脑神经元里同样出现了DNA双链断裂的现象。而通过引入人源的α-突触核蛋白,这一现象可以得到逆转!

而使用荧光成像技术,研究人员们也证实,在小鼠神经元的DNA受损部位,α-突触核蛋白会快速聚集。综合以上这些数据来看,这支团队总结认为,这类通常意义上的“致病蛋白”,其实正常的功能是在细胞核中协助修复双链DNA。

▲在激光对DNA造成损伤后(红色箭头),α-突触核蛋白快速移动到了DNA受损的部位

▲在激光对DNA造成损伤后(红色箭头),α-突触核蛋白快速移动到了DNA受损的部位

这样一来,我们就对路易小体的作用有了全新的认识。本研究的负责人Vivek Unni教授指出,路易小体会将细胞核内的α-突触核蛋白移到细胞质中,从而让细胞修复DNA的功能大大受损。“失去这些功能,可能才是杀死神经元细胞的原因。”Unni教授说道。

在这项研究的官方新闻稿中,有着一个很形象的比方:α-突触核蛋白就像是工厂里的工人。这些蛋白在路易小体中聚集,就好比是这些工人在上班时间离开工厂,聚在一起喝咖啡。而工厂里的机器在无人看管的情况下依旧在运作,这就会导致问题。

“这是人们首次发现它还有DNA修复的功能,”Unni教授补充道:“这对细胞生存有着重要的作用。而在帕金森病中,这一功能似乎是失去了。”

通过这一研究,科学家们期待能够为治疗帕金森病提供新的思路。或许阻止α-突触核蛋白离开细胞核形成路易小体,或是重新在细胞核中引入正常的α-突触核蛋白,有望能改善患者的病情。

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