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科学家找到破解癌症杀手锏新靶点

2019-08-27 09:21:28  来源:学术经纬

肿瘤并非癌症最可怕之处,真正致命的杀手锏是癌细胞扩散。对于癌症患者来说,“转移”这个词带来的绝望是最强烈的。

90%的癌症患者因恶性转移而失去生命。为提高癌症患者的生存率,抑制癌细胞的转移无疑有重要意义。这也正是许许多多科研工作者正在努力挑战的难题。

瑞士保罗谢尔研究所(Paul Scherrer Institute)与总部位于瑞士的知名跨国药企罗氏(Roche)合作开展的一项研究,为破解某些常见癌症的恶性转移迈出重要一步。研究团队聚焦癌细胞的淋巴转移过程,首次破译一种关键信号分子的结构,并在此基础上筛选出以此为靶点的候选药物分子。这项成果新近发表于顶尖学术期刊《细胞》。

淋巴系统是癌细胞扩散的一个重要途径。和血液系统一样,淋巴系统贯穿全身,淋巴管将淋巴结相互连接。癌细胞在其中迁移,与细胞表面接收到的信号有关。

信号传递在生物世界非常重要,个体之间需要传递信号,细胞之间同样需要传递信号。在脊椎动物中,趋化因子是细胞常用的一类信号蛋白。40多种不同的趋化因子,每一种只和细胞表面特定的趋化因子受体结合。结合之后,细胞对信号做出特定的反应。

趋化因子受体-7(简称CCR7)就是一种控制细胞运动的受体。当它们与细胞外合适的信号蛋白结合后,触发细胞内出现连锁反应,使细胞朝着信号蛋白浓度最高的方向移动。细胞跟随趋化因子,就像猎犬循着气味追踪一样。

正常情况下,人体免疫系统中的淋巴细胞,会借助CCR7,不断流向淋巴结。但是狡猾的癌细胞可以利用CCR7满足自己的扩张需求。信号蛋白引导它们离开原来的肿瘤,进入淋巴系统,在体内扩散,最终到其他组织中形成转移瘤。

▲癌细胞利用细胞膜上的CCR7向淋巴结转移(图片来源:参考资料[1])

▲癌细胞利用细胞膜上的CCR7向淋巴结转移(图片来源:参考资料[1])

正因为如此,PSI和罗氏的科学家们把CCR7作为干预癌细胞淋巴扩散的潜在靶点。“找到正确的分子,阻止信号蛋白与受体结合,不让信号传递到癌细胞中。”共同一作Steffen Brünle博士说。

然而,目前为止,市场上靶向趋化因子受体的小分子药物屈指可数,相关药物的临床试验往往因为有效性、选择性欠佳而失败。为了突破这些障碍,科学家们想到了从分子结构中获得洞见,首先对CCR7蛋白的3D结构做出解析。

“遇到的第一个困难是制造蛋白,制造出可以用X射线晶体学来检测的蛋白。”共同负责人之一Jörg Standfuss博士介绍。为了加快研究进程,罗氏开发了一种新的蛋白质修饰技术模块,利用“结晶伴侣”确定了人类CCR7蛋白的结构。

 ▲CCR7受体与胞内别构拮抗剂Cmp2105(图片来源:参考资料[1])

▲CCR7受体与胞内别构拮抗剂Cmp2105(图片来源:参考资料[1])

受体精确结构的信息为设计小分子药物开辟了一条新途径。研究团队开始搜寻可以作为配体与CCR7胞内位点特异性结合的活性物质。从罗氏的230万种化合物中,科学家们利用计算机模拟,先根据3D形状相似性,筛选出近300种化合物;继而通过测定热稳定性,鉴定出5个化合物作为候选者,可以进一步开发潜在的抗癌药物。

初步结果令人欣喜。“我们的实验表明,人造分子在细胞内与受体结合,导致细胞迁徙的胞内连锁反应因而无法开启。” Brünle博士介绍。

 ▲与CCR7变构口袋特异性结合的5种小分子配体(图片来源:参考资料[1])

▲与CCR7变构口袋特异性结合的5种小分子配体(图片来源:参考资料[1])

让研究人员惊讶的是,筛选结果中的一种活性分子Navarixin已经作为潜在的抗转移药物进入2期临床试验,用于结直肠癌和其他一些侵袭性癌症。过去人们以为它是与另一种受体结合,抑制癌细胞的其他功能。这一结果则表明,这是一种多靶点拮抗剂,很有可能在单靶点疗法有耐药性时带来帮助。

我们期待科学家们后续研究一切顺利,早日带来阻挡癌细胞恶性转移的新药,让更多患者从此无惧癌症的杀手锏。

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