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科学家们发现全新致癌机制

2019-10-11 10:02:12  来源:学术经纬

今日,最新一批《自然》论文如期上线。其中,我们看到有3篇论文都涉及了同一个话题,介绍了RNA剪接与癌症之间的关系。在今天的这篇文章中,药明康德内容团队也将与各位读者分享其中的内容。

意外的非编码DNA

先来说说RNA剪接。在分子生物学中,这指的是在基因转录成RNA后,将内含子切除,将剩余的外显子拼接在一起的过程。只有通过正确的RNA剪接,才能形成正确的mRNA。先前,人们找到了一种叫做SF3B1的蛋白质,并发现它在癌症中是最容易突变的RNA剪接因子。在第一项研究中,纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)与福瑞德·哈金森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)共同领导的一支团队探索了SF3B1的致病机理。

由于SF3B1对生成正常RNA的重要性,在研究中,科学家们招募了数百名患有不同癌症的病人,并寻找他们体内的RNA变异。在分析后,他们发现在SF3B1出现突变的患者体内,BRD9基因转录成的RNA出现了异常——在其序列中,出现了一段来自非编码DNA的序列。

额外多出一段序列后,BRD9编码的蛋白产物自然无法正常工作。研究人员们进一步发现,BRD9是一种重要的抑癌蛋白。一旦它失去功能,就会导致葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma)、慢性淋巴细胞白血病、以及胰腺癌等疾病。

找到原因后,研究人员们利用CRISPR技术,对BRD9基因进行了编辑,防止它在RNA剪接的过程中出错;此外,他们也使用了反义核苷酸的方法,阻断非编码DNA的序列进入mRNA。这两种方法都取得了很好的效果,能够抑制突变细胞的增殖,也能缩小小鼠体内的肿瘤体积。尽管这还处于极为早期的研发阶段,却给我们指明了一种潜在的治疗方案。

 ▲用CRISPR技术矫正错误的RNA剪接,可以缩小小鼠的肿瘤(图片来源:参考资料[1])

▲用CRISPR技术矫正错误的RNA剪接,可以缩小小鼠的肿瘤(图片来源:参考资料[1])

“我们知道许多遗传突变会导致癌症。SF3B1里的突变,也与许多癌症类型有很强的关联。但过去,我们不知道为什么SF3B1突变如此频繁,也不知道如何找到治疗方案,”本研究的通讯作者之一Robert Bradley教授说道:“由于测序技术、计算能力、以及CRISPR基因组工程学的突破,我们发现了SF3B1导致癌症的原因,也找到了潜在抑制肿瘤进展的方法。”

“暗物质”里的致癌突变

另外两项研究里,科学家们则在人类基因组的“暗物质”中找到了致癌突变。这里的暗物质,指的同样是DNA的“非编码区域”。

“非编码DNA占据了我们基因组的98%。它不编码蛋白质,因此非常难以研究,也经常被人忽略,”其中一项研究的负责人Lincoln Stein教授说道:“通过仔细地分析这些区域,我们发现了一个DNA字母的变化,能够驱动许多种不同的癌症。”

具体来看,这两支研究团队找到的突变出现在一种叫做U1-snRNA的小核RNA上。在正常的情况下,U1-snRNA的作用是通过碱基配对,识别5’ 剪接位点。出现突变后,原本的A-U配对会错误地变成C-G配对,形成全新的剪接产物。更糟糕的是,由于U1-snRNA参与到了许多RNA的剪接,大量基因都会受其影响。它不但会让抑癌基因失活,还会激活一些致癌基因!从临床上看,U1-snRNA的突变与肝癌以及慢性淋巴细胞白血病也有着很强的关联性。

▲U1-snRNA的二级结构,红点为经常突变的位点(图片来源:参考资料[3])

▲U1-snRNA的二级结构,红点为经常突变的位点(图片来源:参考资料[3])

“这些出乎我们预料的发现,揭露了靶向这些癌症的全新方法。要知道,这些癌症非常难治,有很高的死亡率。”另一项研究的负责人Michael Taylor教授补充道。

总结

这3项研究从2个不同的角度阐明了RNA剪接在癌症发病中的重要作用。如果RNA剪接机制出现问题,下游可能被影响的基因数量就可能很多。同样,如果能在源头矫正RNA剪接的问题,就可能带来全新的癌症治疗方案。

这些研究告诉我们,在研究癌症时,仅仅聚焦在编码区域是不够的。在2%的编码DNA序列外,还有98%的广阔天地等着我们去探索。

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