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帕金森致病蛋白从肠道蔓延至脑部?

2019-07-02 09:08:33  来源:澎湃新闻

2003年,法兰克福大学(University of Frankfurt)的神经解剖学家Heiko Braak提出,帕金森病的病理可能始于肠道,并且在患者表现出症状之前的很久已从肠道转移到大脑。

这一观点是基于Braak对帕金森患者尸检样本的分析观察得出,当时的观察显示,除了大脑,帕金森病患者的中枢神经系统中控制肠道的部分也积累了错误折叠的α-synuclein蛋白,并且出现时间对应于疾病发展的早期。

该观点自提出之后便备受争议。不过,在日前发表在国际著名学术期刊《神经元》(Neuron)杂志上的一项研究中,约翰•霍普金斯医学院细胞工程研究所所长、神经学家Ted Dawson及其研究团队的成果和上述观点颇为一致。

“这些发现进一步证明了肠道在帕金森病中的作用,并为我们提供了一个从一开始就研究该疾病进展的模型。”Dawson表示。

从肠道到大脑如何蔓延?

此前科学家已经发现,帕金森病的特征是在大脑细胞中形成一种叫做α-synuclein的错误折叠蛋白。当更多的这些蛋白质聚集在一起时,它们会导致神经组织死亡,留下大片被称为路易氏小体(LB)的死脑物质。随着脑细胞的死亡,它们会损害一个人的活动、思考或调节情绪的能力。

Braak当时还假设,帕金森病沿着连接肠道和大脑的神经往上走,就像爬梯子一样。最新这项成果的另一名通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院的神经学副教授Han Seok Ko博士说,这些神经损伤蛋白的出现与帕金森病的一些早期症状相一致,包括便秘。

同时,近年来越来越多的证据也表明,内脏和大脑之间的联系与引发帕金森症有关。

为了验证这一点,研究人员将实验室中合成的错误折叠的α-synuclein蛋白注入到数十只健康老鼠的胃肠道。注射后的1个月、3个月、7个月和10个月,研究团队对小鼠脑组织进行取样和分析。

结果显示,在注射1个月后,病理性α-synuclein蛋白已经扩散到大脑底部的脑干;3个月,向上扩散到蓝斑和黑质,甚至还到达了杏仁核、下丘脑和前额叶;7个月,蔓延到更多脑区,包括海马、纹状体和嗅球。

值得注意的是,在注射7个月后,伴随着病理性蛋白扩散到纹状体,脑成像技术显示,小鼠脑中生产多巴胺的神经元有了明显减少,这也正符合帕金森病患者的一个重要病理特点。

总而言之,在为期10个月的实验过程中,研究团队发现了病理性蛋白蔓延的进程,并与Braak在人类帕金森病患者脑中观察到的病理发展一致。

“电缆”迷走神经

然而,研究团队最感兴趣的则是,折叠错误的α-synuclein蛋白是否能沿着迷走神经束传播,迷走神经是不是那根从胃和小肠进入大脑底部的“电缆”?

研究人员进行验证试验。他们开始了另一组实验,但这次实验之前手术切除了这组小鼠的迷走神经,随后在它们的肠道内注射了折叠错误的α-synuclein。在7个月的检查中,研究人员发现,迷走神经切断的小鼠没有任何细胞死亡的迹象。Dawson说,切断的神经似乎阻止了错误折叠蛋白质的前进。

随后,研究人员还研究了帕金森病发展过程中的这些生理差异是否会导致行为变化。为此,他们评估了三组小鼠的行为:注射错误折叠的α-synuclein的老鼠,注射错误折叠的α-synuclein并切断迷走神经的小鼠,以及没有注射和迷走神经完整的对照组小鼠。研究人员研究了通常用来辨别小鼠帕金森氏症症状的任务,包括筑巢和探索新环境。

筑巢是为了测试它们精细运动的灵活性,而人类的帕金森病通常会影响这种灵活性。注射7个月后,研究人员给老鼠提供筑巢材料,并观察它们16小时的筑巢行为,给它们的筑巢能力打分,分值为0-6。

他们发现,接受错误折叠的α-synuclein注射的老鼠在筑巢时得分始终较低,基本低于1分;而对照组和迷走神经切断组在筑巢量表上的得分均为3或4分。Ko说,与人类的帕金森病症状类似,随着疾病的发展,小鼠的精细运动控制能力也在恶化。

在另一项实验中,研究人员通过观察老鼠对新环境的反应来测量老鼠的焦虑程度。

在这项测试中,研究人员把老鼠放在一个大的打开的盒子里,摄像机可以跟踪它们的探索。健康的老鼠很好奇,会花时间研究新环境的每一个部分。然而,受认知能力下降影响的小鼠则表现焦虑,这使得它们更有可能呆在盒子的边缘。

研究团队发现,对照组小鼠和切断迷走神经以预防帕金森病的小鼠花了20-30分钟探索盒子。相比之下,那些接受了错误折叠的α-synuclein注射但迷走神经完好的小鼠,花了不到5分钟的时间探索,随后大部分时间都在边缘移动,这表明它们的焦虑程度更高。研究人员在论文中称,这与帕金森病的症状相符。

论文最后总结道,研究的结果表明,错误折叠的α-synuclein可以通过迷走神经从肠道传递到小鼠的大脑,阻断这种传递途径可能是预防帕金森病的物理和认知表现的关键。

Dawson说,“这是该领域的一个令人兴奋的发现,为早期干预该病提供了一个目标。”下一步,研究团队计划研究迷走神经的哪些部分允许错误折叠的蛋白质“爬到”大脑,并研究阻止它的潜在机制。

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