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让来自星星的孩子不再孤独

2019-08-19 14:02:25  来源:学术经纬

“爱是想要触碰又收回手。”美国作家塞林格(Salinger)的小说《破碎故事之心》里,男孩在送不出的情书中对一见倾心的女孩这样说。

然而,除了单恋,还有一些原因阻止我们用触碰传达爱意。比如疾病。

哪怕是指尖轻抚,哪怕是来自父母的拥抱,对于他们来说,感知到的是难以忍受的刺激。于是,他们会因为被触碰而躲避、尖叫和失控。他们被称为来自星星的孩子,医学上称为自闭症谱系障碍(简称ASD)。

▲据估计,中国自闭症患者已超过1000万,其中14岁以上儿童患者超过200万(图片来源:123RF)

▲据估计,中国自闭症患者已超过1000万,其中14岁以上儿童患者超过200万(图片来源:123RF)

自闭症谱系障碍,也叫孤独症,是一种复杂的发育障碍,过去的研究已经找到很多相关的基因突变。ASD的主要临床症状包括缺乏社交能力、缺乏沟通能力、行为重复刻板、兴趣范围狭窄。很多(但并非全部)患者对感官刺激有异常反应,比如特别害怕或迷恋某种声音、图形,或是从婴幼儿时期就对肌肤碰触有强烈反应。

难以忍受触碰是自闭症众多令人困惑的症状之一,目前没有治疗的方法,背后的原因也仍是一个谜团。最近,哈佛医学院的一支科学家团队试图解开这个谜。他们发表在顶尖学术期刊《细胞》上的一篇论文,不仅在分子层面发现了导致ASD触觉反应过度的机制,并且指出了一种或许可行的治疗方法。主要作者Lauren Orefice教授说:“这种方法为治疗自闭症的特有症状提供了一种充满希望的可能。”

触觉的感知是依靠触觉神经元把皮肤上的信号通过脊髓传到大脑。Orefice博士和她的同事过去发现,与自闭症有关的两个基因Mecp2或Gabrb3发生拷贝数变异时,小鼠神经系统中负责感知轻触的神经元会过度活跃。

他们观察到,突变小鼠的触觉神经元上,接收神经递质GABA信号的受体变得非常少,而GABA是一种抑制神经元活动的化学信使。于是,哪怕是最轻柔的一缕风拂过皮毛,那些小鼠也会反应过激。同时,它们很焦虑,不像对照组那样喜欢和其他同伴互动。

▲Mecp2突变的ASD模型小鼠对轻触有过激反应,同时表现出社交困难和焦虑行为(图片来源:参考资料[3])

▲Mecp2突变的ASD模型小鼠对轻触有过激反应,同时表现出社交困难和焦虑行为(图片来源:参考资料[3])

在此次的新研究中,科学家们关注了另一个与自闭症显著相关的基因变异,Shank3基因。在外周神经缺乏Shank3的小鼠中,他们再次观察到触觉过度反应、焦虑和社交障碍等特征。但这一次是因为这些神经元变得更容易兴奋。

“尽管这是三个完全不同的基因,它们的功能、定位和表达谱都不一样,但它们的突变都造成了从外周流向中枢的信号增强。”Orefice博士解释。

研究人员进一步检查了小鼠的大脑,发现在不同基因突变的自闭症小鼠模型中,调节和处理触觉信号的神经环路也都发生了明显的变化。换句话说,感官上的问题并不“肤浅”,而是会带来大脑发育的改变。

▲外周感觉神经元功能异常改变触觉相关脑区的发育和动物行为(图片来源:参考资料[1])

▲外周感觉神经元功能异常改变触觉相关脑区的发育和动物行为(图片来源:参考资料[1])

既然如此,设法减弱从感觉神经元到大脑的信号,是否有可能改善动物的触觉反应过度,甚至缓解其他自闭症症状呢?

顺着这一思路,研究团队开始寻找可以减少触觉神经元异常活动的药物,比如提高GABA抑制信号的药物。然而,目前可用的GABA调节药物常会穿过血脑屏障,也就是影响中枢神经,导致镇静,还可能影响认知。为了避免潜在的安全问题,理想的药物需要精确定位在外周神经而不影响大脑。

一种从70年代起就用于科研实验的化合物进入了研究人员的视线。这种名为isoguvacine的化合物可以模仿GABA,同时它的结构特点决定了不会透过血脑屏障,正符合研究人员的要求!

在给6周大的ASD模型小鼠注射了一剂这种临床前药物后,果不其然,动物对触碰的敏感性变得正常。

▲在六种不同分子机制的ASD模型小鼠中,isoguvacine都起到了缓解触碰过度反应的效果(图片来源:参考资料[1])

▲在六种不同分子机制的ASD模型小鼠中,isoguvacine都起到了缓解触碰过度反应的效果(图片来源:参考资料[1])

而在小鼠出生后连续低剂量施加这种化合物,效果更是令人惊喜!伴随触碰反应的缓解,一些ASD小鼠的焦虑症状减轻了,身体质量提高,社交困难的症状也有所改善。

看到isoguvacine在多种ASD模型小鼠中取得的积极结果,研究负责人、哈佛医学院神经生物学家David Ginty教授说:“我们相信,我们的发现为开发一类新药奠定了基础,不仅可以治疗感觉过度反应,还可以治疗自闭症谱系障碍中出现的其他一些核心行为。”

研究人员希望进一步确认这类特异性作用于外周神经的化合物在人体中也可以安全和有效,以求有朝一日用于人类病患。我们期待接下来的研究取得顺利的结果,让来自星星的孩子们不再孤独。

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