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癌细胞进化成了寄生虫?

2019-08-27 09:30:01  来源:环球科学

最近,一项发表于Biology Direct的研究,提出了一个颇具争议的猜想:传染性肿瘤在某些罕见的情况下,可能演化成能寄生于多个宿主的多细胞生物。一种生活于海洋中的奇特寄生生物——粘孢子虫(myxosporeans),可能就是第一个实例。不过,研究人员也指出,这只是一个大胆的假说。这个猜想是否成立,还需更多对不同物种的基因组分析。

奇特的寄生生物

即使在千奇百怪的微型寄生虫中,粘孢子虫(myxosporean)也显得格外神秘莫测。从近200年前首次发现至今,人类已经识别出超过2000个粘孢子虫物种。20世纪80年代,科学家发现,一种粘孢子虫能寄生在鱼和水生蠕虫体内,具有转移寄生的能力。这些粘孢子虫的奇特之处在于,大部分寄生生物会被宿主免疫系统的抑制,只能寄生在宿主的组织中;而粘孢子虫却能在宿主的细胞内寄生。

一些粘孢子虫有着动物界最小的基因组。例如,Kudoa iwatai只有2250万个碱基,是所有刺胞动物中最少的。同时粘孢子虫缺乏一些特定的基因,而这些基因是多细胞生物独立生活所必需的。目前,科学家还不清楚,这种复杂的多细胞生物为什么会丢弃这些看似必不可少的DNA片段,也不了解该现象是如何发生的。

对于粘孢子虫,科学界曾长期存在严重的误解。此前它们被认作是一类原生生物,直到1995年,弗吉尼亚海洋研究所的Mark Siddall提出,粘孢子虫属于动物界的刺胞动物门。此后,这一看法得到了遗传学研究的支持。但与同为刺胞动物门的水母和珊瑚相比,粘孢子虫无论在形态还是生活方式上都有显著的差异,科学家始终无法解释其奇异特性的原因。

Scandal假说

今年年初,俄罗斯科学院的高级研究员Alexander Panchin和同事提出了一个有趣但颇具争议的观点:粘孢子虫最初并不是一类独立的生物,而只是一种肿瘤细胞。他们将这个假说命名为“Scandal”(speciated by cancer development animals的缩写)。这个观点最开始还只是一个思想实验。当Panchin研究传染性肿瘤时,同事表达了惊讶之情:某些简单的寄生动物,竟能表达一些复杂组织的基因。在进一步的讨论之后,Panchin提出了这个难以置信的观点。

根据Panchin的三步演化理论,最初,粘孢子虫的“前身”是一些具有转移性的特定肿瘤细胞。这样在宿主死后,它们能逃出来,传染新的物种。在这个过程中,它们逐渐独立演化成了多细胞生物。

尽管每一步都是有可能发生的,但这个过程有着看似不可逾越的障碍。

首先,传染性肿瘤细胞出现的机率很低,其中最出名的是几乎导致袋獾灭绝的袋獾面部肿瘤(DFTD)。通过撕咬,这种肿瘤能从一只袋獾转移到另外一只。而另一种鲜为人知但更加普遍的传染性肿瘤是犬类传染性生殖道肿瘤(CTVT),这种肿瘤能在犬类之间通过性行为传播。根据根据剑桥大学的Elizabeth Murchison等人的研究,CTVT早在8500年前就出现了,他们认为这是自然界最古老、传播最广的肿瘤细胞。

生活在马达加斯加的袋獾(图片来源:Mathias Appel)

生活在马达加斯加的袋獾(图片来源:Mathias Appel)

传染性肿瘤并不局限于这些哺乳动物,在软体动物内也曾被发现(例如下图的太平洋蓝贻贝)。因此,没有理由认为普遍对肿瘤不具免疫力的刺胞动物中,一定不可能出现传染性肿瘤。如果Panchin疯狂的观点成立,粘孢子虫很可能是由其他刺胞寄生虫的肿瘤细胞演化而成的。

关于假说的第二步,即传染性肿瘤向其他物种的转移,亚利桑那州立大学助理教授Athena Aktipis表示,这并非闻所未闻。他曾在一些病例,例如一位HIV感染者体内发现了来自绦虫的肿瘤细胞。在免疫缺陷的人群中,这种蠕虫来源的肿瘤屡见不鲜,另外还有少数病人体内会出现来自一些奇怪生物的肿瘤。她说:“如果肿瘤在物种间的转移就在我们眼前发生了,也许我们可以考虑,肿瘤或类似细胞在合适的条件下,可能会变成其他物种的寄生生物。”

假说中看上去最难以实现的一步,是从单细胞演化成拥有多个宿主和寄生阶段的多细胞生物。粘孢子虫是虽然结构简单,但确实是多细胞动物,这意味着最初的肿瘤细胞需要演化出不同类型的细胞。要知道,最初的真核生物至少经过了25次演化,才形成了现在的多细胞生物。

也有人认为,真核生物中的一些多细胞生物,能退化成单细胞。不过,在动物中还没有发现这种退化(除非如少数人认为的,肿瘤本身就是多细胞退化的产物),更不用说从多细胞退化成单细胞,再重新演化出多细胞生物。

寻找证据

为了收集更多证据,Panchin和同事将各种简单物种(大多数是寄生生物)的基因组与5种粘孢子虫、3种单细胞生物和29种动物的基因组进行了比较。

细胞变成肿瘤细胞时,通常会丢失一些基因,因此他们试图从这里找出粘孢子虫曾是肿瘤细胞的线索。其中,让细胞程序化死亡的细胞凋亡基因,就是一个关键指标。

科学家发现,只有粘孢子虫失去了关键的抑癌基因。随后,他们进一步发现,粘孢子虫失去了大量与凋亡相关的基因,可能无法触发凋亡途径。粘孢子虫明显的基因缺陷让他们深信,它是证实Scandal假说的“最佳候选人”。

当然,给这个假说下定论还为时过早。这篇文章还只是一个开端,其中的猜测还需要决定性证据。

面对争议

圣保罗联邦大学粘孢子虫专家Juliana Naldoni并不认可这个观点。她说:“粘孢子虫远比最初想象的复杂,它们演化出了复杂的与宿主交互的机制。”例如,一些粘孢子虫的细胞能组成类似肌肉的结构运动,很难想象这种复杂性是来自肿瘤细胞。

剑桥大学的生物信息专家Adrian Baez-Ortega同意Naldoni的观点。他说:“这篇论文能引人思考,但还不具备足够的说服力。”同时,他认为细胞凋亡基因的缺失并没有那么关键:在基因组存在大量缺失的条件下,文章可能故意挑出了其中缺乏的细胞凋亡基因。

但Baez-Ortega怀疑的是,传染性肿瘤需要多久才能演化成多细胞生物。肿瘤细胞为了快速变异和逃避宿主的防御,通常基因组十分不稳定。

Baez-Ortega指出,从演化上来看,这是一个非常有害的战略。随着时间的推移,肿瘤细胞的基因组中一个好的部分可能变得无功能甚至异常,这不仅会阻碍细胞存活,也会阻碍多细胞性等复杂性状的发展。他说,“即使传染性肿瘤已经存活了数百万年,仍有可能只是单细胞的寄生生物。”

尽管如此,他认为这个假说值得进一步研究,因为演化的力量太强大。同时,他还希望研究人员在筛选候选物种时,检测从点突变到大规模染色体重排等多种变化,而不仅仅是聚焦于特定的基因缺失。他说:“如果一个肿瘤细胞能演化一个持久的物种,所有这些基因变化将都保存在它的基因组中。”

其实,Panchin和同事也没有完全接受这个假说。他说:“公正地说,这可能不是真的。”只是,到目前为止的研究工作,还不能让他们排除这一可能性。

他补充说:“我们将继续观察粘孢子虫的近亲Malacosporea的基因组,来验证这个假说。”Malacosporea非常复杂,显然不是源自肿瘤细胞。如果它们也缺乏这些凋亡基因,这将意味着这些基因在粘孢子虫中的缺失,不是由癌变过程造成的。

即使最终,这些数据表明粘孢子虫不是肿瘤细胞由演化,Panchin仍希望一些动物学家能研究一些特殊的动物,“Scandal假说”可能就在那里等待着被发现。

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